Setelah sebuah eksperimen alkimia mengerikan yang salah di rumah tangga Elric, kedua bersaudara Edward dan Alphonse terdampar dalam realitas baru yang mengerikan. Mengabaikan prinsip alkimia yang melarang transmutasi manusia, kedua anak laki-laki itu mencoba menghidupkan kembali ibu mereka yang baru saja meninggal. Alih-alih berhasil, mereka menderita kehilangan pribadi yang brutal: tubuh Alphonse hancur sementara Edward kehilangan satu kaki dan kemudian mengorbankan lengannya untuk menjaga jiwa Alphonse di alam fisik dengan mengikatkannya ke baju zirah yang besar.
Kedua bersaudara itu diselamatkan oleh tetangga mereka, Pinako Rockbell, dan cucunya, Winry. Dikenal sebagai seorang ahli teknik bio-mekanik yang luar biasa, Winry menciptakan anggota tubuh prostetik untuk Edward dengan menggunakan "automail," logam yang kuat dan serbaguna yang digunakan dalam robot dan baju zirah tempur. Setelah bertahun-tahun berlatih, kedua bersaudara Elric memulai pencarian untuk memulihkan tubuh mereka dengan menemukan Batu Bertuah—permata kuat yang memungkinkan seorang alkemis untuk menentang hukum pertukaran setara tradisional.
Saat Edward menjadi seorang alkemis yang terkenal dan mendapatkan julukan "Fullmetal," perjalanan kedua anak laki-laki itu melibatkan mereka dalam sebuah konspirasi yang berkembang yang mengancam nasib dunia.
