Dianggap pecundang oleh orang-orang di sekitarnya, Arata Kaizaki yang berusia 27 tahun berpindah-pindah pekerjaan setelah keluar dari perusahaan pertamanya. Kehidupannya yang biasa-biasa saja berubah drastis ketika ia bertemu Ryou Yoake, anggota ReLife Research Institute, yang menawarkan Arata kesempatan untuk mengubah hidupnya menjadi lebih baik dengan bantuan pil misterius. Setelah meminumnya tanpa berpikir dua kali, Arata terbangun keesokan harinya dan mendapati penampilannya telah kembali seperti remaja berusia 17 tahun.
Arata segera mengetahui bahwa ia kini menjadi subjek eksperimen unik dan harus bersekolah di SMA sebagai siswa pindahan selama satu tahun. Meskipun awalnya ia yakin hal itu akan mudah karena pengalaman hidupnya yang lebih unggul, Arata terbukti salah besar di hari pertamanya: ia gagal dalam semua ujian, benar-benar tidak bugar, dan tidak dapat mengikuti kebijakan sekolah baru yang muncul dalam 10 tahun terakhir. Terlebih lagi, Ryou ditugaskan untuk mengamatinya, membuat Arata terus-menerus merasa kesal. ReLIFE mengikuti perjuangan Arata untuk menyesuaikan diri dengan gaya hidup barunya yang sibuk dan menghindari terulangnya kesalahan masa lalu, sambil perlahan-lahan menemukan lebih banyak tentang teman-teman sekelasnya.
