Diberkati dengan mata yang mampu melihat youkai yang tak terlihat, Takashi Natsume menyembunyikan kemampuannya dari keluarga dan teman-teman barunya untuk melindungi kehidupan sehari-hari semua orang yang damai. Meskipun demikian, Natsume selalu menunjukkan kebaikan yang sama kepada youkai yang baik hati dan dengan senang hati mengembalikan nama mereka dengan menggunakan Buku Sahabat yang terkenal yang diwarisi dari mendiang neneknya, Reiko.
Sementara itu, klan pengusir setan Matoba masih berharap Natsume bergabung dengan mereka karena bakatnya yang luar biasa. Namun, Natsume dengan tegas menolak undangan klan karena tidak semua pengusir setan sebijaksana temannya Shuuichi Natori, dan banyak yang secara tidak pantas dan sembarangan menyegel setiap youkai yang menghalangi jalan mereka. Tidak puas dengan jawaban Natsume, Seiji Matoba memeras Natsume untuk menghadiri pertemuan besar keluarga pengusir setan yang kuat. Natsume segera mendapati dirinya berada di antara orang-orang berbahaya dan youkai. Tetapi bahkan saat itu, ia terus menentang metode keras para pengusir setan dan percaya bahwa perdamaian antara kedua dunia itu mungkin terjadi.
