Bertahun-tahun setelah kejahatan kuno diselamatkan dari kedalaman laut, Joutarou Kuujou duduk dengan tenang di dalam sel penjara Jepang. Dia tidak melakukan kejahatan tetapi menuntut agar dia tidak dibebaskan, karena dia percaya bahwa dia telah dirasuki oleh roh jahat yang mampu membahayakan orang-orang di sekitarnya. Khawatir dengan putranya, Holy Kuujou meminta ayahnya, Joseph Joestar, untuk meyakinkan Joutarou agar meninggalkan penjara. Joseph memberi tahu cucunya bahwa “roh jahat” itu sebenarnya adalah sesuatu yang disebut “Stand,” manifestasi fisik dari semangat juang seseorang yang dapat mengambil berbagai bentuk mematikan. Setelah perkelahian sengit dengan teman Joseph, Muhammad Avdol, Joutarou dipaksa keluar dari selnya dan mulai belajar bagaimana mengendalikan kekuatan Stand-nya.
Namun, ketika sebuah Stand terbangun di dalam Holy dan mengancam akan menghancurkannya dalam 50 hari, Joutarou, kakeknya, dan sekutu mereka harus mencari dan menghancurkan vampir abadi yang bertanggung jawab atas kondisinya. Mereka harus melakukan perjalanan setengah dunia ke Kairo, Mesir dan di sepanjang jalan, bertempur dengan pengguna Stand ganas yang berniat menggagalkan mereka. Jika Joutarou dan sekutunya gagal dalam misi mereka, umat manusia ditakdirkan untuk nasib yang suram.
