Tanah kekuasaan samurai serakah, Daigo Kagemitsu, sedang sekarat, dan dia akan melakukan apa saja untuk mendapatkan kekuasaan, bahkan mengingkari Buddha dan membuat perjanjian dengan iblis. Doanya dikabulkan oleh 12 iblis yang memberinya kekuatan yang diinginkannya dengan membantu pertumbuhan prefekturnya, tetapi dengan harga tertentu. Ketika putra pertama Kagemitsu lahir, anak itu tidak memiliki anggota badan, hidung, mata, telinga, atau bahkan kulit—namun, dia tetap hidup.
Anak ini dibuang ke sungai dan dilupakan. Namun, untungnya, dia diselamatkan oleh seorang tabib yang memberinya prostetik dan senjata, memungkinkannya untuk bertahan hidup dan membela diri. Anak itu hidup dan tumbuh, dan meskipun dia tidak dapat melihat, mendengar, atau merasakan apa pun, dia harus mengalahkan iblis yang menjadikannya sebagai korban. Dengan kematian setiap iblis, dia mendapatkan kembali bagian dari dirinya yang menjadi haknya. Selama bertahun-tahun dia mengembara sendirian, sampai suatu hari seorang anak yatim piatu, Dororo, berteman dengannya. Pasangan buangan yang tidak mungkin ini sekarang berjuang untuk kelangsungan hidup dan kemanusiaan mereka di dunia yang tak kenal ampun dan dipenuhi iblis.
