Meskipun namanya berarti “putih salju”, Shirayuki adalah gadis berambut merah ceria yang tinggal di negara Tanbarun dan bekerja dengan rajin sebagai apoteker di toko herbalnya. Hidupnya berubah drastis ketika ia diperhatikan oleh Pangeran Raji yang konyol dari Tanbarun, yang kemudian mencoba memaksanya menjadi selirnya. Tidak ingin menyerahkan kebebasannya, Shirayuki memotong rambut merah panjangnya dan melarikan diri ke hutan, di mana ia diselamatkan dari Raji oleh Zen Wistalia, pangeran kedua dari negara tetangga, dan kedua pembantunya. Berharap untuk membalas hutangnya kepada trio itu suatu hari nanti, Shirayuki menetapkan tujuannya untuk mengejar karir sebagai ahli herbal istana di negara Zen, Clarines.
Akagami no Shirayuki-hime menggambarkan perjalanan Shirayuki menuju kehidupan baru di istana kerajaan Clarines, serta upaya Zen untuk menjadi pangeran yang layak menyandang gelarnya. Saat persahabatan setia terjalin dan musuh mematikan terbentuk, Shirayuki dan Zen perlahan belajar untuk saling mendukung saat mereka berjalan di jalan mereka sendiri.
