Siswa SMA Kaname Sudou menerima undangan dari teman sekelasnya untuk memainkan Darwin's Game, sebuah permainan seluler yang belum pernah dia dengar. Namun, begitu dia membuka aplikasi, seekor ular hijau tiba-tiba muncul dari layar ponselnya dan menggigit lehernya, membuatnya tidak sadarkan diri. Bangun di rumah sakit tanpa tanda-tanda gigitan ular, dia diberitahu oleh sekolah untuk mengambil cuti sepanjang hari. Meskipun dia bingung dengan apa yang telah terjadi, dia mengabaikan pengalaman nyata itu sebagai halusinasi dan naik kereta pulang.
Sayangnya, keingintahuannya membuatnya lebih baik dan dia menggunakan aplikasinya sekali lagi. Karena aplikasinya tampak seperti permainan pertempuran lainnya, Kaname menghela nafas lega dan memutuskan untuk memulai pertandingan pertamanya. Namun, kejutan yang menyenangkan itu berumur pendek, karena lawan dalam permainannya tiba-tiba muncul tepat di depannya dan mencoba memburunya dengan pisau.
Saat dia mati-matian berlari untuk menyelamatkan hidupnya, Kaname menyatukan dua dan dua dan menyadari bahwa Permainan Darwin bukanlah permainan biasa, melainkan pertarungan brutal untuk bertahan hidup.
