Pada tahun 2021, virus parasit yang dikenal sebagai "Gastrea" menginfeksi manusia dan mengubah mereka menjadi monster. Sisa-sisa umat manusia kini hidup di dalam dinding Monolith, dinding yang terbuat dari Varanium, satu-satunya material yang dapat melukai Gastrea.
Untuk melawan ancaman yang ditimbulkan Gastrea,Anak-anak Terkutuk"—anak-anak perempuan yang tubuhnya mengandung sedikit virus yang memberi mereka kemampuan manusia super—yang secara resmi disebut Initiator oleh Keamanan Sipil Tendo, diberi mitra yang disebut Promoter, orang-orang yang bekerja untuk membimbing dan melindungi para Initiator muda. Tim yang terdiri dari dua orang ini dikirim dalam misi untuk melawan monster yang diciptakan oleh virus Gastrea dan menjauhkan mereka.
Black Bullet berkisah tentang tim Enju Aihara, seorang Initiator, dan Satomi Rentaro, seorang Promoter, saat mereka menjalankan misi untuk melawan ancaman Gastrea yang berkembang di kota asal mereka, Tokyo.
