Setelah kehancuran kampung halaman mereka, teman masa kecil Kafka Hibino dan Mina Ashiro membuat perjanjian untuk menjadi perwira di Pasukan Pertahanan—sebuah organisasi militer yang bertugas melindungi Jepang dari monster kolosal yang dikenal sebagai "kaijuu." Beberapa dekade kemudian, Kafka yang berusia 32 tahun hampir menyerah pada mimpinya menjadi pahlawan. Sebaliknya, dia membersihkan sisa-sisa kaijuu yang dibantai setelah dikalahkan oleh tentara pemberani—termasuk Mina, yang telah berhasil mencapai tujuan bersama mereka.
Setelah bertemu rekan kerjanya yang baru, Reno Ichikawa, Kafka menghadapi cermin dari dirinya di masa lalu: seorang pemuda ambisius yang satu-satunya keinginan adalah bertarung sebagai anggota Pasukan Pertahanan. Sayangnya, keduanya segera terlibat dalam pertemuan aneh dengan kaijuu jahat. Meskipun Kafka menunjukkan sifat kepahlawanannya yang melekat dan menyelamatkan Reno dari malapetaka, dia terluka parah.
Saat kedua pria itu pulih di rumah sakit, Kafka tampaknya diserang oleh salah satu monster itu. Akibatnya, dia mendapatkan kemampuan untuk berubah menjadi kaijuu humanoid dengan kekuatan dan kekuatan monster besar yang mengancam Jepang. Dijuluki "Kaijuu No. 8" oleh militer, Kafka bertekad untuk menggunakan hadiah barunya untuk kebaikan yang lebih besar. Terikat oleh rasa hormat bersama, Kafka dan Reno berangkat untuk bergabung dengan pejuang seperti Mina di garis depan Pasukan Pertahanan.
